Il testosterone ha efficacia antidepressiva ed influenza neuroplastica
LORENZO L. BORGIA
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIV – 26 novembre 2016.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
In un saggio storico pubblicato di recente[1], si legge che il medico personale di Adolf Hitler, Morell, si sia occupato della salute di Benito Mussolini e lo abbia curato annotando i provvedimenti terapeutici con il nome in codice di “paziente D”[2]. Al paziente D per la sua depressione fu somministrato, a quanto pare con buoni effetti, un estratto di testicolo di manzo in una forma farmacologica denominata Orchikrin. Questa traccia storica testimonia che quasi un secolo fa l’opinione medica, pur senza reali prove sperimentali, riteneva ragionevole l’impiego in questa indicazione di medicamenti contenenti alte concentrazioni di ormoni maschili.
Con i progressi delle conoscenze, questa opinione cadde in discredito, e fu considerata espressione di una concezione troppo elementare della biologia e sicuramente rozza dell’influenza dell’attività endocrina sessuale sulla psiche. Con lo sviluppo della psiconeurofarmacologia, gli sforzi della ricerca sui farmaci antidepressivi si concentrarono sull’individuazione di molecole che agissero su bersagli diversi da quelli degli stimolanti psicomotori che causavano dipendenza.
È noto da molto tempo che gli uomini ipogonadici, per motivi genetici, patologici o legati all’invecchiamento, vadano più facilmente incontro a depressione, ma solo relativamente di recente sono stati introdotti in clinica supplementi di testosterone che, oltre ad avere un’azione terapeutica diretta, si sono mostrati in grado di facilitare l’azione dei farmaci antidepressivi[3].
Una definita svolta nella concezione del rapporto fra fisiologia endocrina e disturbi affettivo-umorali e dello spettro dell’ansia, lo ha determinato la scoperta dell’azione soppressiva del testosterone sull’asse ipotalamo-ipofisi-midollare del surrene (HPA, da hypothalamic-pituitary-adrenal axis): nella massima parte dei disturbi depressivi, così come nei disturbi da stress, si ha una iperattivazione dell’HPA. Anche l’ippocampo svolge un ruolo nella regolazione a feedback dell’asse HPA, e i pazienti depressi presentano una ridotta neuroplasticità ippocampale.
Questa premessa ci introduce ad un interessante studio condotto da un gruppo di ricerca canadese guidato da Wainwright, che ha verificato in un modello di depressione indotta da stress cronico gli effetti antidepressivi del testosterone da solo o associato ad un farmaco antidepressivo triciclico.
(Wainwright S. R., et al.,
Testosterone has antidepressant-like efficacy and facilitates
imipramina-induced neuroplasticity in male rats exposed to chronic
unpredictable stress. Hormones and
Behavior 79: 58-69, 2016).
La provenienza
degli autori è la seguente: Graduate Program in Neuroscience, University of
British Columbia (Canada); Department of Psychology, University of British
Columbia (Canada); Centre of Brain Health, University of British Columbia
(Canada).
Il testosterone (Δ4-Androsten-17β-olo-3-one; formula bruta: C19H28O2), ormone steroideo della classe dell’androstano, contenente il nucleo del ciclopentanoperidrofenantrene o sterano come il colesterolo dal quale origina per sintesi in vari passi, è caratterizzato da un gruppo idrossilico in posizione 17 e un gruppo chetonico in posizione 3, indicato nel suffisso -one. Esercita la sua azione fisiologica attraverso il legame con il recettore degli androgeni, e viene catabolizzato nel fegato dove è convertito in metaboliti inattivi. È il principale ormone maschile ed ha un importante ruolo nell’organismo come steroide anabolizzante. È biosintetizzato per oltre il 95% nelle cellule di Leydig del testicolo nell’uomo e per il rimanente dal corticosurrene; solo in piccolissime quantità nella donna è prodotto dal corticosurrene, dalle cellule della teca ovarica e, durante la gravidanza, dalla placenta. Nel sangue, circola legato ad una specifica proteina plasmatica, la SHBG (sex hormone binding globuline). La sua azione è fondamentale nello sviluppo dei tessuti riproduttivi maschili come quelli del testicolo e della prostata e nella promozione dei caratteri sessuali secondari, quali la distribuzione maschile dei peli cutanei, con barba e baffi, l’arretramento della linea frontotemporale dei capelli, il timbro della voce, lo sviluppo delle masse muscolari con la configurazione tipica e la maggiore densità ossea.
Per i molteplici effetti che il testosterone ha sulla fisiologia dell’intero organismo e per le azioni ancora oggetto di ricerca che esercita direttamente sul cervello, si rivela molto importante per la percezione di benessere soggettivo associato a sensazioni di forza e stabilità. Tale importanza è evidente nelle condizioni di iposecrezione in cui, accanto a disfunzione erettile, riduzione del desiderio sessuale, osteopenia, eccetera, si registrano stati di malessere generale, oscillazione dell’umore, fino a disturbi dello spettro dell’ansia e a sintomatologia depressiva.
Wainwright e colleghi hanno impiegato quale modello sperimentale di depressione il cosiddetto CUS, ossia un fenotipo sperimentale indotto da chronic unpredictable stress, nel quale hanno valutato gli effetti simil-antidepressivi del testosterone da solo o in associazione con l’antidepressivo triciclico imipramina, inibitore non selettivo della serotonina (5-HT) e dunque agente in questo senso anche parzialmente sulla noradrenalina. Gli effetti sono stati verificati in rapporto al fenotipo depressivo comportamentale di ratti maschi e al loro endofenotipo neurale. Di passaggio, si ricorda che vari studi su pazienti depressi hanno dimostrato un’efficacia dei farmaci non selettivi per la serotonina, come l’imipramina, maggiore di quella degli SSRI nei pazienti di sesso maschile.
È stato impiegato un protocollo CUS di 21 giorni su ratti Sprague-Dawley maschi gonadectomizzati, che sono stati trattati con 1 mg di testosterone propionato o con 10 mg/Kg di imipramina o con testosterone ed imipramina in tandem.
Il trattamento con testosterone riduceva l’ipofagia indotta da novità dopo l’esposizione CUS, ma non in condizioni prive di stress, rappresentando, così, un effetto dipendente dallo stato. Ma altri effetti del testosterone nei ratti sottoposti al protocollo CUS sono stati di una evidenza drammatica: nel test di nuoto forzato FST (forced swim test) si accresceva la latenza all’immobilità, ovvero i roditori non si scoraggiavano tanto facilmente, mostrando resistenza superiore alla media; si riduceva, invece, il tasso basale di corticosterone (il glicocorticoide omologo del cortisolo umano); si riduceva la massa parenchimale della midollare del surrene per la cessazione della iperstimolazione da parte dell’asse HPA che induce l’ipertrofia.
La facilitazione all’azione dell’imipramina da parte del testosterone è stata rilevata in termini di effetti sulla latenza nel test FST e di aumento della preferenza per il saccarosio.
In questa sperimentazione il testosterone, somministrato da solo, non ha fatto registrare effetti sulla neurogenesi; la combinazione con imipramina, invece, ha accresciuto l’espressione di PSA-NCAM nella parte ventrale del giro dentato.
Quanto è emerso dall’insieme dei risultati, per il cui dettaglio si rimanda alla lettura integrale del lavoro originale, si può così schematizzare: 1) dimostra effetti antidepressivi e ansiolitici del testosterone in un modello di disturbo depressivo da stress cronico imprevedibile; 2) fornisce elementi di conoscenza sul meccanismo d’azione, che sembra essere indipendente dalla neurogenesi ippocampale e rinforzato da questa.
L’autore della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura degli scritti di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E
NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
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[1] Norman Ohler, Tossici - L’arma segreta del Reich. La droga nella Germania nazista. Rizzoli, Milano 2016.
[2] “D” stava per Duce, dove “paziente A” era lo stesso Führer (“A” stava per Adolf), e “paziente B”, dall’iniziale del cognome, stava ad indicare Eva Braun, l’amante del dittatore tedesco. La citazione ha puro valore di curiosità storica, col fine di indicare un’epoca in cui si attribuiva efficacia antidepressiva agli ormoni maschili, e, naturalmente, si prendono le distanze dai protagonisti di uno dei periodi più atrocemente bui attraversati dai popoli europei.
[3] Nelle “Notule” di questa settimana (26-11-16, si veda: “Depressione nelle donne di mezza età”) si riporta il suggerimento di impiegare gli estrogeni come anti-depressivi nella donna.